Nach aktueller Studienlage ist die Wirksamkeit von Johanniskraut-Arzneimitteln der von SSRI bei mittelschwerer Depression ebenbürtig. Die bessere Verträglichkeit von Johanniskrautextrakten spiegelte sich im Vergleich zu den SSRI auch in niedrigeren Therapieabbruchraten. So das Ergebnis eines Reviews und einer Meta-Analyse, welche verschiedene komplementärmedizinische Verfahren (u. a. Johanniskrautextrakte) mit Antidepressiva der zweiten Generation (SSRI) in der ambulanten Behandlung von Patienten mit Depressionen verglich: 22 randomisierte klinische Studien für den direkten Vergleich, 127 für die Meta-Analyse.
Zu Hypericum wurden 12 Studien mit Vergleich zu verschiedenen SSRI (insgesamt 1.806 Patienten) für die Auswertung berücksichtigt. Die meisten Patienten litten zu Studienbeginn gemäß HAMD-Score unter mittelschweren Depressionen. Die Studienmedikation bestand aus verschiedenen, meist auf Hypericin standardisierten Johanniskraut-Extrakten (Tagesdosis 300 bis 1800 mg) bzw. SSRI in Einstieg- bis mittlerer Dosierung. Die Therapieergebnisse von Hypericum bezüglich Verbesserung des HAMD-Scores, Response und Remission und waren mit denen unter SSRI vergleichbar, es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede. Das Risiko unerwünschter Ereignisse und von Therapieabbrüchen war unter Johanniskrautextrakten geringer als unter SSRI.
Für alle anderen bewerteten Verfahren der Komplementärmedizin (Akupunktur, Omega-3 Fettsäuren, S-Adenosylmethionin, körperliche/sportliche Betätigung), sofern für diese Studien vorlagen, ergab sich kein Therapievorteil im Vergleich zu SSRIs.